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admin 2019-05-16 阅读:278

靶向药物在晚期非小细胞肺癌的医治中,经过按捺特定的信号通路,明显进步反响率和延伸疾病操控时刻及生计期,为晚期患者带来临床获益。可是像EGFR按捺剂和抗血管生成药这些靶向药物是否也能为部分晚期不行切除的患者带来获益呢?现在已知这类患者的规范医治是彻底治愈性同步放化疗,至于靶向药物在这个范畴的价值怎么,本文回忆了近年来靶向药物在部分晚期不行切除非小细胞肺癌中的临床研讨探究。

作者:max

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分子靶向

在临床前研讨中,关于EGFR-TKI增敏放疗的机制首要有:EGFR为放射损害修正的重要通路,EGFR削弱了放射灵敏性,EGFR-TKI按捺细胞放疗后的损害修正;G1/S和G2/M期细胞对放疗灵敏,而S期细胞对放疗耐受,而EGFR-TKI使细胞停留在G1和G2/M期,削减S期细胞的份额;按捺重生血管的构成等等。理论上,分子靶向药是放疗的增敏剂,可是临床实践上会怎么呢,还有靶向药应参加放疗的机遇安在呢,是在同步放化疗前进行诱导医治,仍是之后的稳固医治,抑或是与同步放化疗同步,仍是与单纯放疗联合运用呢?究竟哪种医治形式能带来生计获益还在探究中。

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放化疗同步靶向

Ⅱ期CALGB 30106临床研讨中,入组64例不行切除的Ⅲ期NSCLC患者,一切患者先诱导PC计划化疗(紫杉醇/卡铂,paclitaxel/carboplatin)+250mg 吉非替尼(gefitinib) 2个阶段后;依据PS评分和体重下降程度将患者分为高危(PS 2,体重下降≥5%)组和低危(PS 0-1,体重下降<5%)组,高危组承受66Gy惯例切割放疗+每天250mg 吉非替尼,低危组承受66Gy惯例切割放疗+250mg 吉非替尼+PC化疗;之后均进行吉非替尼稳固医治,直到呈现2级以上毒性反响。

尽管这种医治形式耐受性较好,无严峻不良反响发作,但效果是令人绝望的。低危组(靶向联合同步放化疗组)中位PFS和中位OS别离仅有9.2个月和13个月,别的奇怪的是,高危组显现出更好的中位PFS和OS(13.4个月和19个月);别的,在EGFR骤变的亚组剖析中,也呈现了对立的成果,在高危组(靶向联合放疗组),EGFR野生型和骤变型的中位OS别离为19个月和28.4个月,这形似契合事前估测,可是在低危组(靶向联合放化疗组),野生型和骤变型的MST别离为15个月和7.2个月,骤变型的生计时刻反而更少。就这种成果,其间的机制咱们不得而知,可是咱们知道同步靶向联合放化疗这种形式会使生计时刻下降。

图1:CALGB 30106成果(图片源于:J Thorac Oncol. 2010 Sep;5(9):1382-90)

既往的INTACT1、INTACT2、TRIBUTE、TALENT等研讨中,放化疗联合靶向医治形式均未能带来生计获益。其原因是否由化疗药物与TKI之间的相互效果导致呢,TKI使细胞间断增殖及细胞周期阻滞,然后使其对细胞毒性药物的灵敏性下降。可是在晚期非小细胞肺癌的化疗联合TKI的研讨中(如NEJ005、009),联合医治却明显延伸了生计时刻。CALGB 30106研讨显现,靶向联合放化疗的效果较单纯联合放疗差,靶向单纯联合放疗这种形式是存在可行性的。

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靶向联合放疗

根据CLAGB 30106研讨成果,CALGB 30605(RTOG 0972)研讨关于膂力状况差的不行切除的Ⅲ期患者(n=78),予以2周期的卡铂/白蛋白紫杉醇诱导化疗后,再放疗同步厄洛替尼不允许靶向保持医治,其间入组的患者中位年纪68岁(39~88岁),大部分PS评分为2,成果显现,总RR为67%,疾病操控率(DCR)为93%,医治耐受杰出,中位PFS和OS别离为11个月和17个月,全体12个月OS率为57%,尽管其成果未能到达研讨的预设规范(12个月OS率>65%),可是关于不能耐受化疗的LA-NSCLC患者,靶向仍是可考虑的方向。

JCOG 0402研讨给予1周期的长春瑞滨/顺铂诱导化疗,再胸部放疗同步吉非替尼,37例可点评患者中,1例CR,26例PR,ORR为73%(95%CI 55.9%~86.2%),中位OS到达28.5个月(95%CI 22.5~38.2个月),1年、2年和3年OS率别离为94.4%、65.4%和35.4%,中位PFS为11.2个月。以上两个研讨尽管均没有到达实验预设的可行性规范,但具可承受的安全性。

一项来自日本的Okamoto等人的可行性研讨探究了吉非替尼同步放疗在不行切除LA-NSCLC的效果,入组9例患者,先承受14天吉非替尼的诱导医治,然后吉非替尼同步胸部放疗,其间2例在诱导期呈现发展,7例进入胸部放疗,3例不能完结悉数放疗计划(1例肺炎,2例发展);在8例取得安排行基因检测中,2例含灵敏骤变(19del)的患者取得PR,而且生计时刻到达5年以上(见图2)。在未经EGFR挑选的患者中进行此类研讨存在必定科学问题,可是该小样本研讨成果为灵敏骤变NSCLC患者带来了期望。

图2(源于Okamoto I,et al.Lung Cancer.2011 May;72(2):199-204)

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靶向保持

一项Ⅲ期临床研讨SWOG S0023探究了ⅢB期NSCLC患者在规范同步放化疗之后以吉非替尼保持医治的效果,研讨规划(见图3):EP计划与61Gy胸部放疗同步,然后给予3程多西他赛稳固医治,之后随机分为吉非替尼保持组和安慰剂组,直到疾病发展。成果显现,安慰剂与吉非替尼组的中位OS别离为35个月和23个月(P=0.013),吉非替尼稳固医治导致患者生计期下降。关于这种令人绝望的阴性成果,究竟是何种原因导致的呢,是TKI与细胞毒药物的相互效果?可吉非替尼是在化疗之后给药的;是因为吉非替尼的过度医治发作的不良反响?在毒性相关致死率上,吉非替尼 vs 安慰剂:2% vs 0%,毒性死亡率的差异好像不足以阐明所观察到的成果。

图3:SWOG S0023研讨规划

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EGFR骤变人群的挑选

在以上所谈及的系列研讨中,均未对患者的EGFR基因骤变状况进行剖析。关于TKI在晚期NSCLC中的IPASS研讨,在EGFR骤变状况剖析中显现,EGFR骤变患者运用吉非替尼的有用率为71.2%,而无骤变患者仅有1.1%,骤变患者无疑便是吉非替尼医治的优势集体。那在部分晚期中,是否靶向联合放疗的医治中也存在着优势人群呢。

在2011年台湾的一项研讨中,23例患者先给予TKI(11例吉非替尼,12例厄洛替尼)医治,效果好的患者接着进一步补加放疗(等同于靶向同步放疗),成果显现,补加放疗后的ORR为84%,中位PFS为16个月,1年、2年和3年OS率别离为92%、82.5%和62.5%,中位生计期超越3年,仅从这项研讨的数据而言,意味着这种战略是比同步放化疗获益更大。回忆之前日本那项小样本研讨,日本研讨中含有灵敏骤变的患者和台湾经TKI医治有用的患者,生计时刻都延伸了,而且是比以往同步放化疗研讨中的数据更好。当然这两项研讨均为小样本数据,但关于靶向联合放疗医治战略好像存在优势人群,也为后续的研讨带来了方向和期望。

EGFR骤变状况是否与放化效果果有关呢,2015年的一篇报导(第一个报导EGFR骤变状况与放化效果果的联系)显现,528例患者承受放化疗,其间274例非鳞癌,198例标本合适检测,成果显现,EGFR骤变率为17%,EGFR骤变组的部分复发率为4%,低于野生组的21%,骤变组的部分操控时刻更长。

TKI同步放疗:2017年ASCO上刑力刚等人的一项Ⅱ期研讨RECEL(见图4),旨在评价同期厄洛替尼联合放疗比照同期EP计划联合放疗用于伴有19缺失或21点骤变的不行切除的Ⅲ期NSCLC的效果及安全性(入组41例,首要结尾为PFS)。研讨成果:与EP组比较,厄洛替尼(E)组中位PFS明显添加(27.86 vs 6.41个月;HR 0.053,95%CI:0.006~0.463;P<0.001);E组、EP组ORR别离为60%、38.1(P=0.217);部分操控率LCR别离为65%、47.6%(P=0.350);毒性反响没有不同,可耐受;OS数据尚不老练。EGFR骤变阳性患者TKI联合放疗明显延伸了PFS,且该实验的27.86个月的数据也是适当惊人的,当然60%的ORR相关于晚期患者中一线TKI医治的70%仍是较低,等待未来TKI联合放疗在EGFR骤变阳性NSCLC的Ⅲ期实验的展开。

图4:RECEL研讨规划(首要结尾:PFS)

TKI诱导:2014年ASCO上的一项韩国的RTOG 1306/Alliance 31101研讨(正在进行中),挑选EGFR骤变/ALK交融阳性的患者入组(n=234),随机进入给予厄洛替尼/克唑替尼诱导3个月后同步放化疗的实验组和同步放化疗的对照组,化疗计划为紫杉醇/卡铂每周计划+稳固2周期,2周期的伊立替康/顺铂计划。首要结尾为PFS。

TKI诱导、保持:2018年ASCO一项Ⅱ期的ASCENT研讨(正在进行中),关于Ⅲ期EGFR骤变阳性NSCLC患者在规范医治的前提下添加阿法替尼是否进步效果,预计入组30例患者,阿法替尼诱导2个月,之后给予同步放化疗,之后给予阿法替尼保持医治2年(其间同步放化疗之后挑选部分可手术切除的患者进行术后肿瘤安排的符号物研讨),首要结尾为ORR。在2018年发布的数据显现,入组13例,ORR为69%,mPFS为34.6个月(95%CI 12.6~NR),2年生计率为85%(95%CI 33~98%),成果显现有用率较同步放化疗的数据是进步的,PFS也延伸。此研讨将在2020年完结,静待进一步数据的发布。

血管靶向

临床前研讨中,抗血管生成药物在放疗中的增敏机制大致包含以下几点:改进血管的通透性,促进血管正常化和细胞的氧合,削减乏氧细胞的份额;抗血管药物对S期和G2/M期细胞具有杀伤效应,补偿射线对非灵敏时相肿瘤细胞的反抗;按捺辐射引起的肿瘤再增殖;按捺辐射引起的VEGF表达上升等等。在临床研讨中,抗血管靶向药与放疗的联合是否能带来活跃的获益呢。

联合同步放化疗:贝伐珠单抗在联合放化疗在Ⅲ期NSCLC的各项研讨中,都得出令人绝望的成果,一项研讨,贝伐珠单抗参加培美曲赛/卡铂同步放疗,然后贝伐珠单抗+培美曲赛/卡铂稳固医治,最终以贝伐珠单抗保持医治,实验中5例患者中有2例呈现气管食管瘘,促进研讨提早间断。2010年JCO宣布的小细胞肺癌的一项Ⅱ期研讨中也看到了相同的成果,严峻的食管炎和气管食管瘘的高发作率使得这项研讨也提早间断,并引起FDA的正告。相同在直肠癌和胰腺癌研讨中,贝伐珠单抗联合放化疗也看到高发作率的溃疡和出血。贝伐珠单抗联合放化疗的这种战略,会导致严峻毒性反响事情的发作,或许贝伐珠单抗的抗血管生成效果按捺了照耀黏膜损害的愈合。

稳固医治:当贝伐珠单抗不与放疗一起运用时,理论上或许下降毒性和不良事情的发作危险。2015年的SWOG S0533研讨,在不行手术的部分晚期NSCLC中,在顺铂/依托泊苷同步放疗后以多西他赛+贝伐珠单抗稳固医治,根据鳞癌安排学、咯血、或首要血管旁的肿瘤,患者被分为低危险和高危险组,入组29例患者(低危险17例,高分险12例),因为高危险组2例发作致命性咯血和低危险组入组缓慢,研讨被提早间断。

贝伐珠单抗在不行切除的部分晚期NSCLC的失利,并没有阻挠其他抗血管靶向药物的研讨。一项我国的HELPER研讨(见图5),评价继续静脉泵注恩度联合EP计划+同期放疗医治不行切除的Ⅲ期NSCLC患者的有用性及安全性Ⅱ期研讨,从2012年到2015年入组73例患者,其间6例出组,基线特征中,鳞癌44例(65.7%),腺癌19例(28.4%),ⅢB期40例(59.7%)。近期效果方面,RR为51例(76.1),其间CR有8例,PR有43例;生计状况,PFS为13.3个月,OS为34.7个月,LRFS无部分复发作计为27.1个月,DMFS无远处搬运生计时刻为41.7个月;毒性方面,3级以上食管炎为13.4%,2级以上肺炎为11.9%。

比较于既往同步放化疗的研讨数据,生计时刻为34.7个月(同步放化疗15~25个月),具有优势,毒性方面也没有明显添加。不足之处是,HELPER研讨的PFS没有到达预期假定的18个月,可是优于同步放化疗(12个月左右),别的该研讨是一项单臂、小样本研讨。总体上这种医治形式具有很大潜力进步效果,等待HELPER 2的Ⅲ期随机对照研讨。

图5:HELPER研讨规划

图6:HELPER与各研讨数据比较(图片源于:Radiotherapy and Oncology,131(2019):27–34)

参考文献:

[1]Ready N, Jänne PA, Bogart J,et al.Chemoradiotherapy and gefitinib in stage III non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor and KRAS mutation analysis: cancer and leukemia group B (CALEB) 30106, a CALGB-stratified phase II trial.J Thorac Oncol. 2010 Sep;5(9):1382-90

[2]Kelly K, Chansky K, Gaspar LE,et al.Phase Ⅲ trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage Ⅲ non-small-cell lung cancer:SWOG S0023.J Clin Oncol.2008 May 20;26(15):2450-6

[3]Niho S1,Ohe Y,Ishikura S,et al.Induction chemotherapy followed by gefitinib and concurrent thoracic radiotherapy for unresectable locally advanced adenocarcinoma of the lung:a multicenter feasibility study(JCOG 0402).Ann Oncol. 2012 Sep;23(9):

2253-8

[4]Lilenbaum R, Samuels M, Wang X,et al.A phase II study of induction chemotherapy followed by thoracic radiotherapy and erlotinib in poor-risk stage III non-small-cell lung cancer: results of CALGB 30605 (Alliance)/RTOG 0972 (NRG).J Thorac Oncol. 2015 Jan;10(1):143-7

[5]Okamoto I,Takahashi T,Okamoto H,et al.Single-agent gefitinib with concurrent radiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer harboring mutations of the epidermal growth factor receptor.Lung Cancer. 2011 May;72(2):199-204.

[6]Chang CC1, Chi KH, Kao SJ,et al.Upfront gefitinib/erlotinib treatment followed by concomitant radiotherapy for advanced lung cancer: a mono-institutional experience. Lung Cancer.2011 Aug;73(2):189-94

[7]Wozniak AJ, Moon J, Thomas CR Jr,et al.A Pilot Trial of Cisplatin/Etoposide/

Radiotherapy Followed by Consolidation Docetaxel and the Combination of Bevacizumab (NSC-704865) in Patients With Inoperable Locally Advanced Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer:SWOG S0533.Clin Lung Cancer. 2015 Sep;16(5):340-7

[8]Yirui Zhai,Honglian Ma,et al.HELPER study: A phase II trial of continuous infusion of endostar combined with concurrent etoposide plus cisplatin and radiotherapy for

treatment of unresectable stage Ⅲ non-small-cell lung cancer.Radiotherapy and Oncology,131(2019):27-34